Dynamiczny rozwój nanomateriałów i coraz szersze ich zastosowanie w medycynie spowodowało, że w nowych regulacjach prawnych sprecyzowano wymagania jakie należy spełnić w przypadku zastosowania nanomateriałów w wyrobach medycznych.
Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2017/745 (MDR) stwierdza, że stale „Nie ma naukowej pewności co do zagrożeń i korzyści wiążących się z nanomateriałami stosowanymi w wyrobach”, dlatego „Podczas projektowania i produkcji wyrobów producenci powinni zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu nanocząstek, z którymi wiąże się duże lub średnie ryzyko narażenia wewnętrznego. Takie wyroby powinny podlegać jak najbardziej rygorystycznym procedurom oceny zgodności”. Faktycznie, niepewność związana z ryzykiem zastosowania nanomateriałów związana jest z m.in. z ich własnościami toksykologicznymi, biologicznymi, limitami ekspozycji i sposobem ich działania – podobnie jak w przypadku innych sztucznych materiałów.
Nanomateriały a rozporządzenie MDR
W rozporządzeniu MDR wielokrotnie pojawia się odniesienie do nanomateriałów w aspektach przestawionych graficznie poniżej:
- definicja nanomateriału (Art. 2 i 3)
- specjalna reguła klasyfikacji – REGUŁA 19 – dla wyrobów zawierających nanomateriał lub składających się z nanomateriału (Załącznik VIII)
- specjalne wymogi dotyczące projektowania i produkcji - ograniczenie ryzyka związanego z cząstkami, które mogą być uwalniane z wyrobu do ciała pacjenta lub użytkownika (Załącznik I)
- ogólne wymogi dotyczące bezpieczeństwa i działania: właściwości chemiczne, fizyczne i biologiczne
- wymagania normatywne dotyczące oceny biozgodności nanomateriałów (ISO/TR 10993-22).
Jaka jest definicja nanomateriału?
Komisja Europejska określiła definicję nanomateriału, jako materiał zawierający cząstki w stanie swobodnym lub w formie agregatu lub aglomeratu, w którym co najmniej 50% cząstek w liczbowym rozkładzie wielkości cząstek ma co najmniej jeden wymiar zewnętrzny mieszczący się w zakresie 1–100nm. Materiał ten może być materiałem naturalnym lub wytworzonym. Fulereny, płatki grafenowe czy nanorurki węglowe o co najmniej jednym wymiarze zewnętrznym poniżej 1nm, również mieszczą się w definicji nanomateriału. Ze względu na bardzo szybki postęp naukowo – techniczny w tej dziedzinie materiałoznawstwa, Komisja Europejska zastrzegła, że może w przyszłości zmienić przyjętą aktualnie definicję nanomateriału.
Jak klasyfikować wyroby medyczne z nanomateriałem?
Dla klasyfikacji wyrobów medycznych zawierających nanomateriał lub składających się z nanomateriału utworzono w aneksie VIII MDR, zawierającym procedurę klasyfikacji wyrobów medycznych, specjalną regułę nr 19. Zgodnie z tą regułą wyroby takie mogą zostać zaklasyfikowane do klasy IIa, IIb lub nawet III, w zależności od stwarzanego poziomu ryzyka narażenia wewnętrznego dla chorego.
W świetle reguły 19, kluczowym aspektem klasyfikacji jest pojęcie narażenia wewnętrznego, z którym szerzej możemy się zapoznać w przewodniku MDCG 2021-24
Potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem nanomateriałów w wyrobach medycznych wiąże się głównie z możliwością uwalniania do organizmu wolnych nanocząstek z wyrobu oraz z czasem narażenia na to ryzyko. Potencjalne wewnętrzne narażenie ogólnoustrojowe może wystąpić po uwolnieniu wolnych nanocząstek z wyrobów inwazyjnych, jak również z nieinwazyjnych wyrobów mających kontakt z naruszoną powierzchnią ciała.
Ogólne wymagania dotyczące bezpieczeństwa i działania
Wśród wymogów dotyczących bezpieczeństwa i działania, które każdy wyrób medyczny musi spełnić, są wymagania specjalne dotyczące właściwości chemicznych, fizycznych i biologicznych wyrobów. Ponadto, wyroby powinny być projektowane i produkowane w taki sposób, aby w możliwie największym stopniu ograniczyć ryzyko bez niepożądanego wpływu na stosunek korzyści do ryzyka. Sterując ryzykiem w procesie projektowania i produkcji wyrobu nie powinniśmy więc powodować wprowadzanymi rozwiązaniami nadmiernego wzrostu ryzyka podczas dążenia do wzrostu korzyści dla pacjenta, wynikającej z użycia wyrobu medycznego.
Ryzyko wyrobu może być związane z wieloma różnymi aspektami jego działania, co powinno zostać poddane analizie ryzyka. W przypadku wyrobów zawierających nanomateriał lub składających się z nanomateriału, szczególną uwagę należy zwrócić na ryzyko związane z rozmiarem i właściwościami cząstek, które mogą być uwalniane do ciała pacjenta lub użytkownika, chyba że wchodzą one w kontakt jedynie z nienaruszoną skórą. Takie ryzyka mają również zastosowanie w przypadku wyrobów medycznych, które generują nanoobiekty jako produkty degradacji, zużycia lub procesów obróbki mechanicznej (np. szlifowanie, polerowanie urządzeń medycznych).
Ocena biologiczna nanomateriałów
W wytycznych normy ISO 10993-1 określono ramy dla opracowania programu oceny zagrożeń biologicznych, które należy rozważyć w zależności od typu wyrobu i czasu trwania kontaktu z organizmem, które mają również ogólne zastosowanie do wyrobów zawierających, generujących lub złożonych z nanomateriałów. Szczególne względy dotyczące oceny biozgodności wyrobów ze względu na obecność nanomateriałów, opisano w części 22 normy: ISO/TR 10993-22:2017 Biological evaluation of medical devices - Part 22: Guidance on nanomaterials, w której dokonano kategoryzacji nanomateriałów występujących w wyrobach medycznych i dla każdej z kategorii określono jakie dodatkowe testy należy wykonać dla pełnej oceny bezpieczeństwa biologicznego wyrobu.
Dodatkowe aspekty oceny wyrobów medycznych z nanomateriałem obejmują m. in. ocenę:
- kinetyki uwalniania nanoobiektów oraz czasu ich kontaktu z wyrobem medycznym,
- potencjalnego wpływu na komórki lub tkanki rezultatu ich bezpośredniej interakcji lub kontaktu z nanoobiektami / nanomateriałami,
- właściwości fizykochemicznych uwalnianych nanoobiektów,
- toksykokinetyki i dystrybucji tkankowej nanoobiektów,
- oceny biologicznej nanoobiektów,
- potencjału generowania nanoobiektów w wyniku procesów degradacji, zużycia lub obróbki mechanicznej biomateriałów.
Przy ogólnej ocenie biologicznej nanomateriałów warto wziąć pod uwagę różne właściwości formy jaką nanomateriały mogą przyjmować, która wpływa na sposób przemieszczania się nanocząstek w organizmie człowieka, w tym przez błony międzykomórkowe i wewnątrzkomórkowe, możliwe interakcje z białkami i ingerencje w funkcje komórkowe. W ocenie genotoksyczności, rakotwórczości i szkodliwego wpływu na reprodukcję, dobrze się upewnić, że nanomateriał na pewno dociera do docelowego narządu. Natomiast w ocenie immunotoksyczności, podrażnienia i uczulenia, należy wziąć pod uwagę, że nanomateriały mogą przedostać się do komórek układu fagocytarnego, odgrywających główną rolę w układzie odpornościowym. Kompleks białkowy nanoobiektu może powodować uczulenie, natomiast penetracja skóry przez nanocząstkę zależna jest od jej wielkości i kształtu. Biozgodność z krwią także stanowi ważny aspekt oceny nanomateriału, m.in. ze względu na to, że nanocząstki mogą przemieszczać się z wyrobu medycznego do krążenia ogólnoustrojowego krwi, mogąc wywoływać efekty prozakrzepowe, aktywację płytek krwi i układu dopełniacza, a powodując w konsekwencji reakcje zapalne i nadwrażliwość.
Jeżeli projektujesz lub wytwarzasz wyrób medyczny, który zbudowany jest z nanomateriałów, czy też zawiera nanomateriały a nie jesteś pewien, jakie badania należy wykonać dla oceny biozgodności lub jakie dane należy otrzymać od dostawcy nanomateriału, z którego wyrób medyczny jest wytwarzany, zapraszamy do kontaktu!
Postaramy się odpowiedzieć na Twoje pytania i zaproponować skuteczne działania.
DevGoMed miał przyjemność wygłosić na ten temat referat na 30-tej Międzynarodowej Konferencji „Biomaterials in Medicine and Veterinary Medicine” w Rytrze => BOOK OF ABSTRACTS 30th Conference "Biomaterials in Medicine and Veterinary Medicine"
data publikacji: 09.02.2023